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  • REVIEW - JOURNAL OF FUNCTIONAL VENTILATION AND PULMONOLOGY. VOLUME 4 - ISSUE 12. 2013

    Last Updated: 31/08/2018

    Cancer bronchique
    Lung cancer
    C. Clément-Duchêne

    Service de Pneumologie - Hôpital Brabois. CHU Nancy
    Rue du Morvan - 54511 Vandoeuvre-lès-Nancy. France

    Corresponding author
    Dr. Christelle CLEMENT-DUCHÊNE
    Service de Pneumologie. Hôpital Brabois - Nancy. France
    E-mail: christelle.clementduchene@gmail.com

    DOI: 10.12699/jfvp.4.12.2013.4

     

    ABSTRACT

    Lung cancer results from the malignant transformation of the epithelium lining the intra-thoracic airways. It is a severe cancer and its high prevalence is related in large number of tobacco and certain occupational exposures and atmospheric or domestic pollution.
    This is a serious public health problem because its current epidemic is expected to worsen in developed countries over the next decades. The incidence of this disease is also increasing in developing countries.
    However, the prognosis of lung cancer is poor with a 5-year survival of 15%. The prognosis is sombre because, on the one hand, lack of early detection and effective chemo-preventive and, on the other hand, quick metastatic evolution of this cancer.
    Indeed, surgery is the only treatment that could make a formal hope of recovery, but it is only seen in about 20 % of patients. Most lung cancers are diagnosed at an advanced stage and in patients with cardiovascular and respiratory (COPD) co -morbidities allowing only palliative treatment. In recent decades, many therapeutic advances have been made with the introduction of cyber-knife radiotherapy in these fragile patients and with the development of targeted therapies. 

    KEYWORDS: Lung cancer, tobacco consumption, chemotherapy, radiotherapy, COPD

    RÉSUMÉ

    Le cancer pulmonaire (cancer bronchique) résulte de la transformation maligne de l’épithélium qui tapisse les voies aériennes intra-thoraciques. C’est un cancer grave dont la prévalence élevée est liée en grand part à la consommation de tabac ainsi qu’à certaines expositions professionnelles et pollutions atmosphériques et domestiques.
    Il s’agit d’un problème de santé publique sérieux car l’épidémie actuelle devrait s’aggraver dans les pays développés au cours des prochaines décennies. L’incidence de cette maladie augmente aussi dans les pays en voie de développement.
    Cependant, le pronostic du cancer bronchique est médiocre avec une survie à 5 ans de 15%. Ce pronostic reste sombre du fait, d’une part, de l’absence de dépistage précoce et de chimio-prévention efficaces et, d’autre part, de l’évolution rapidement métastatique de ce cancer.
    En effet, la chirurgie est le seul traitement qui puisse apporter un espoir formel de guérison ; mais celui-ci ne s’adresse qu’à environ 20 % des patients. La plupart des cancers bronchiques sont diagnostiqués à un stade avancé et chez patients présentant des co-morbidités cardiaques et respiratoires (BPCO) ne permettant qu’un traitement palliatif. Depuis quelques décennies, de nombreux progrès thérapeutiques ont été réalisés, avec l’introduction de la radiothérapie par cyber-knife chez ces patients fragiles et avec le développement des thérapeutiques ciblées.

    MOTS CLES: Cancer pulmonaire, consommation de tabac, chimiothérapie, radiothérapie, BPCO

     

    INTRODUCTION

    Le cancer du poumon (ou cancer bronchique) résulte de la transformation maligne de l’épithélium qui tapisse les voies aériennes intra-thoraciques (trachée et bronches), c’est un cancer grave dont la fréquence élevée est liée en grand part à la consommation de tabac ainsi qu’à certaines expositions professionnelles et pollutions atmosphériques et domestiques.

    Il s’agit d’un problème de santé publique sérieux car « l’épidémie » actuelle devrait s’aggraver dans les pays développés au cours des prochaines décennies (compte tenu d’une stabilisation de l’incidence chez l’homme et d’une augmentation chez la femme). Enfin, l’incidence de cette maladie augmente rapidement dans les pays en voie de développement.

    Le pronostic du cancer bronchique est médiocre avec une survie à 5 ans de 15 %. Ce pronostic reste sombre du fait, d’une part, de l’absence de dépistage précoce et de chimio-prévention efficaces et, d’autre part, de l’évolution rapidement métastatique de ce cancer (éliminant dans ce cas toute solution chirurgicale). En effet, la chirurgie est le seul traitement qui puisse apporter un espoir formel de guérison ; mais celui-ci ne s’adresse qu’à environ 20 % des patients.


    EPIDEMIOLOGIE

    Incidence
    Dans le monde, en 2002, l’incidence du cancer bronchique était de 1,4 million, avec 965 000 nouveaux cas chez les hommes et 387 000 nouveaux cas chez les femmes. Chez les hommes, les taux standardisés sur l’âge sont les plus élevés en Amérique du Nord, en Europe et en Russie. Chez les femmes, les taux standardisés sur l’âge sont plus élevés en Amérique du Nord, en Europe, en Asie et en Australie [1]. En 2008, 1,44 millions de nouveaux cas de cancer bronchique ont été diagnostiqués dans le monde [1].

    En France, en 2000, l’incidence du cancer bronchique était de 27 743 nouveaux cas dont 83% d’hommes. Les taux standardisés sur l’âge étaient de 52,2 chez les hommes et 8,6 chez les femmes [2]. En 2005, l’ incidence a diminué chez les hommes avec 23 937 nouveaux cas, mais elle a augmenté chez les femmes avec 6 714 nouveaux cas [3].

    Survie
    Le cancer bronchique est la principale cause de mortalité par cancer dans le monde. La survie du cancer bronchique dépend essentiellement du stade TNM de la maladie au moment du diagnostic. La survie est très différente suivant le stade, avec 49% pour un stade local, 16% pour un stade régional et 2% pour un stade métastatique [4]. Ainsi, la survie à 5 ans a légèrement augmenté depuis quelques années. En effet entre 1974 et 1976, elle était de 12,5 % tous stades confondus et durant la période de 1995 à 2001, elle était de 15,7 % [4]. Le cancer bronchique est donc responsable de 1,6 % de la mortalité prématurée chez les hommes et 0,7 % pour les femmes [5].

    Répartition géographique
    Il existe des différences géographiques. En effet, le cancer bronchique est plus fréquent dans les pays développés comme l’Amérique du Nord et l’Europe, et moins fréquent dans les pays en voie de développement comme l’Afrique et l’Amérique du Sud [6]. Les taux les plus importants de cancer bronchique se retrouvent dans les pays industrialisés car la consommation de tabac y est importante. Cependant, son incidence commence à augmenter dans les pays en voie de développement (Asie, Afrique).

    De même, il existe des différences géographiques en terme de survie. L’étude de Youlden a collecté les taux de survie à 5 ans pour différents pays [7]. Les taux de survie sont les plus élevés en Asie (Japon) et les plus bas dans certains pays d’Europe (Danemark, Angleterre, Pologne). Il est à noter que les taux pour la France sont très proches de ceux des Etats-Unis dans les 2 sexes, avec un taux de 13,1 pour les hommes et 15,9 pour les femmes en France et un taux de 13,0 pour les hommes et 17,4 pour les femmes aux Etats-Unis.

    Répartition par sexe
    Depuis 1950, le cancer bronchique est la première cause de mortalité chez les hommes. Mais depuis quelques années l’incidence chez l’homme tend à diminuer, alors que nous sommes face à une véritable épidémie chez les femmes [8]. Cette augmentation de l’incidence chez les femmes a débuté dans les années 1960, ceci est du à l’histoire du tabagisme qui a débuté plus tôt chez les hommes (environ 20 ans plus tôt).

    Répartition par race
    Plusieurs études ont été réalisées afin d’identifier une éventuelle différence entre races et ethnies. Les plus grandes études sont des études américaines [9]. Ainsi, aux Etats-Unis, chez les femmes, le taux d’incidence est identique chez les Africains-Américains et chez les femmes blanches. Chez les hommes, le taux d’incidence est 45 % plus haut chez les Africains -Américains que chez les hommes blancs [4]. Une explication possible serait une susceptibilité différente aux carcinogènes du tabac entre races [4].

    De même, ces études ont analysé les différences de pronostic entre races. Le pronostic est plus péjoratif chez les noirs américains. Entre 1995 et 2001, une étude américaine a inclus 1 979 patients et a observé que les noirs américains avaient une survie inférieure de 13% par rapport aux autres ethnies [10]. 

    Répartition par âge
    Le cancer bronchique a une répartition différente selon l’âge, avec, 5% pour les moins de 44 ans, 14% pour les 45 - 54 ans, 25% pour les 55 - 64 ans et 55% pour les plus de 65 ans [7]. La présentation clinique du cancer bronchique semble être différente entre les patients jeunes (patients de moins de 40 ou 50 ans selon les études) et les patients plus âgés. Ainsi, les patients jeunes présentent plus souvent des adénocarcinomes, des carcinomes à petites cellules et des tumeurs indifférenciées. Ils sont souvent nonfumeurs et symptomatiques [11-13].

    La survie reste l’objet d’une controverse. Pour certains, la survie est identique entre patients jeunes et âgés [14, 15]. La survie serait meilleure pour les patients jeunes dans l’étude de Ramalingam et moins bonne dans celle de Bryant [11, 13].

    De plus, la proportion de patients âgés est en augmentation depuis plusieurs décennies. Celle-ci a augmenté de 12% entre 1988 et 1997 puis de 16 % entre 1988 et 2003 [16]. Ceci implique des enjeux thérapeutiques différents du fait des co-morbidités associées (cardiaque, respiratoire, rénale et hépatique) [17], même si la chimiothérapie chez les sujets âgés a la même efficacité que chez les patients plus jeunes [18].

    Statut social
    Plusieurs études concernent le rôle du statut social dans le cancer bronchique. Ainsi, le cancer bronchique atteint plus fréquemment les classes sociales pauvres et défavorisées, et pour des stades plus avancés au moment du diagnostic [19, 20]. Le niveau socio-économique est alors associé au pronostic. Plus le statut socio-économique est bas, plus le risque de cancer bronchique est augmenté, avec un diagnostic à un stade avancé [19].

    FACTEURS DE RISQUE

    La plupart des causes du cancer bronchique sont environnementales, mais il existe des facteurs de susceptibilité et de variations individuelles aux carcinogènes pulmonaires. Le risque de cancer bronchique dépend de l’exposition à un carcinogène (notion d’exposition) chez un individu particulier (notion de susceptibilité) dans un environnement (notion environnementale).

    Les principaux facteurs de risque sont le tabagisme actif, l’exposition au tabagisme passif, les expositions professionnelles, l’exposition domestique et professionnelle au radon, la pollution atmosphérique, l’alimentation, les facteurs génétiques, certaines pathologies respiratoires, les antécédents familiaux de cancer bronchique et certaines pathologies virales [21]. Les facteurs de risque sont donc nombreux et ont des interactions entre eux car un même individu peut avoir l’association de plusieurs facteurs de risque. 

    Tabagisme actif
    Le tabac est responsable de 90 % des cancers bronchiques dans des régions du monde comme l’Amérique du Nord et l’Europe [22]. Tous les types histologiques de cancer bronchique sont alors associés au tabac [23]. L’évolution du cancer bronchique est parallèle à l’évolution du tabac [24]. Les fumeurs ont 22 fois plus de risque d’avoir un cancer bronchique dans leur vie que les non-fumeurs [25]. Ce risque augmente avec le nombre de cigarettes fumées par jour et la durée du tabagisme [24]. Une méta-analyse comportant 8 cohortes et 14 études cas-témoins au Japon, montre que le risque relatif des fumeurs par rapport aux non-fumeurs est de 4,39 [IC: 3,92-4,92] pour les hommes et 2,79 [IC: 2,44-3,20] pour les femmes (Tableau I) [26].

    Le tabac renferme 60 à 70 carcinogènes (HAP, nitrosamines, nitrates), qui induisent des adduits à l’ADN et des mutations de p53 et donc un risque de cancer bronchique [27, 28]. De plus, il existe une relation entre nitrosamines et adénocarcinomes [29]. Certains ont montré qu’il existait des modifications génétiques liées au tabac et que celles-ci peuvent être réversibles ou non à l’arrêt du tabac [30].

    Tabagisme passif
    Les études sur le tabagisme passif concernent le tabagisme passif à domicile (domestique), sur le lieu de travail (professionnel) et dans les lieux publics (social) et sont menées majoritairement dans la population féminine. Dès les années 1981, 2 études ont démontré que l’ exposition au tabagisme passif pouvait être un facteur de risque de cancer bronchique. Dans ces 2 études, il existait un excès de risque de cancer bronchique chez les femmes non-fumeuses qui vivaient avec un mari fumeur [31, 32]. Hirayama dans son étude japonaise a retrouvé une relation entre le risque de cancer bronchique chez les femmes nonfumeuses et le tabagisme de leur mari (risque de 1 si leur mari était non-fumeur, de 3,17 si leur mari était ex-fumeur ou fumait moins de 20 cigarettes par jour, 4,57 si leur mari fumait plus de 20 cigarettes par jour) [31]. Dans l’étude grecque de Trichopoulos, 51 femmes non-fumeuses et 163 témoins ont été inclus, le risque relatif était de 2,4 si le tabagisme était inférieur à un paquet par jour et de 3,4 si le tabagisme était supérieur à 1 paquet par jour [32]. 

    Depuis, de nombreuses études ont permis de mettre en évidence un lien entre cancer bronchique et tabagisme passif. Boffetta a retrouvé, dans une métaanalyse, qu’il existait un risque augmenté de cancer bronchique de 25% chez les non-fumeurs vivants avec un fumeur, et que le tabagisme passif sur le lieu professionnel était responsable d’un risque augmenté de 17 % [33]. Une autre méta-analyse regroupant 37 études sur le tabagisme passif domestique, soit 4 626 cas de cancer bronchique, a montré un excès de risque de 1,24 [IC: 1,13 - 1,36] soit 24 % (p < 0,001) [34].Une autre méta-analyse de 37 études retrouve un Odds Ratio à 1,19 [IC: 1,08 - 1,31] soit 19% à 24% de risque augmenté (p = 0,0004) [35]. Dans une étude cas-témoins ayant inclus 71 femmes non-fumeuses atteintes d’un cancer bronchique et 761 femmes témoins non-fumeuses, le risque lié au tabagisme passif domestique, dans l’enfance et professionnel, chez des femmes non-fumeuses était respectivement de 1,21 [IC: 0,5 – 2,8], 1,63 [IC: 0,8 - 3,5] et 1,27 [IC: 0,4 – 4,0] [36]. D’autres études retrouvent un risque de 29% à 37,2% pour une exposition au tabagisme passif domestique [37-41].

    Expositions professionnelles
    Un autre facteur de risque du cancer bronchique est l’exposition à des carcinogènes d’origine professionnelle. Parmi les cancers associés aux expositions professionnelles à certains carcinogènes, le cancer bronchique est le plus fréquent [42]. Les causes professionnelles représentent alors 9 à 15% des cas de cancer bronchique. Les principales expositions professionnelles regroupent les expositions à l’ amiante, le radon, l’arsenic, le chrome, le nickel, le diesel et la silice.

    Expositions environnementales
    Le risque lié à l’amiante n’est pas uniquement professionnel. Il existe également un risque de mésothéliome avec des expositions environnementales à l’amiante. Dans l’étude de Bourdes, ce risque relatif est estimé à 8,1 [IC: 5,3-12,0] [43].
    Le radon est un carcinogène reconnu dans différents pays. Il s’agit d’un gaz radioactif et reste la source principale d’exposition à la radioactivité dans le monde. Darby et al. ont rapporté un risque significatif de cancer bronchique après exposition au radon « domestique », à partir d’une cohorte de 13 études européennes [44].

    Pollution atmosphérique
    Elle peut être aussi responsable d’une petite proportion des cancers bronchiques (1 à 2 %), en particulier par la combustion des HAP [42]. De même, les huiles de cuisine sont des facteurs de risque de cancer pulmonaire, selon certaines études chinoises [45]. La cuisson de ces huiles de cuisine émet des HAP et donc il y a induction de lésions ADN et possibilité de carcinogénèse bronchique. Ce phénomène est plus souvent mis en évidence dans les pays asiatiques car il s’agit du mode de cuisson traditionnelle des aliments. Enfin, les produits de chauffage fossiles peuvent avoir un rôle carcinogène et ceci a surtout été étudié dans les pays asiatiques qui sont de gros consommateurs de ce type de chauffage. L’exposition aux fumées de bois peut être aussi un facteur de risque de cancer bronchique comme le montre l’étude de Delgado [46].

    Alimentation
    Depuis environ 30 ans, la recherche sur un possible facteur de risque alimentaire dans le cancer bronchique a vu le jour, mais reste un sujet très controversé. La plupart des recherches dans ce domaine son basées sur le rôle anti-oxydant de certains aliments (fruits, légumes, sélénium, vitamine C, caroténoïdes, thé) qui diminuerait les lésions de l’ADN [47-50]. L’étude de Galéone a enrollé 218 cas de cancer bronchique entre 1987 et 1990 et a montré qu’il y avait un effet protecteur des légumes. Dans cette étude, les fumeurs avec de faibles apports en légumes et en fruits avaient respectivement 6 fois plus de risque et 4 fois plus de risque de cancer bronchique que les non-fumeurs avec de forts apports en ces nutriments [48].

    Activité physique
    Une activité physique régulière peut diminuer le risque de cancer bronchique [51]. Dans l’étude de Leiztmann, le risque global de cancer bronchique diminue de manière linéaire avec l’augmentation de l’activité physique, surtout chez les fumeurs et exfumeurs, quelque soit le type histologique, mais ceci n’est pas démontré chez les non-fumeurs [52].

    Facteurs hormonaux
    Les facteurs hormonaux peuvent influencer les causes de cancer bronchique chez les femmes nonfumeuses. Certains auteurs ont montré qu’une ménopause précoce était associée avec un risque diminué de cancer bronchique [53]. Le risque du traitement hormonal substitutif reste non clarifié avec certaines études rapportant un risque augmenté de cancer bronchique chez les femmes utilisant cette thérapeutique, d’autres études rapportant un risque de cancer bronchique diminué et d’autres études ne retrouvant aucun impact du traitement hormonal substitutif sur le risque de cancer bronchique [54-57].

    Rôle des virus
    Le rôle du Human papillomavirus (HPV) dans le cancer bronchique a été explore dans de nombreuses études [58]. Dans une étude à Taiwan, HPV était plus fréquemment identifié chez les patients avec un cancer bronchique par rapport à des contrôles (55% vs 27%), en particulier chez les femmes âgées sans histoire de tabagisme [59]. Cependant, une autre étude n’a pas montré cette association. Lim et al. ont inclus 110 carcinomes bronchiques non à petites cellules et ont essayé d’identifier HPV ou le virus Epstein Barr (EBV) mais sans succès [60]. Un autre virus, le virus Jaasiekte sheep retrovirus (JSRV) provoque une maladie ressemblant à un carcinome bronchioloalvéolaire chez les chèvres. La recherche de ce virus et la relation de celui-ci avec le cancer bronchique chez les humains est en cours d’étude [61].

    Pathologies respiratoires associées
    De nombreuses études montrent une association entre le risque de cancer bronchique et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), probablement secondaire à l’effet du tabagisme [62]. Les femmes atteintes de BPCO ont un risque augmenté de cancer bronchique (Odds Ratio de 1,85 [IC: 1,21 - 2,81]) [63]. La fibrose pulmonaire est aussi un facteur de risque mais qui reste très controversé [64]. D’autres auteurs comme Alavanja ont trouvé un risque de cancer bronchique associé avec l’asthme (OR = 2,7), les pneumonies (OR = 1,5), l’emphysème (OR = 2,6) et la tuberculose (OR = 2,0) [65].

    50-70 % des cancers bronchiques ont une BPCO et la BPCO est un facteur de risque indépendant de cancer bronchique. La relation entre cancer bronchique et BPCO date des années 1930. Le risque de cancer bronchique augmente avec le degré de la BPCO. Les mécanismes sont mal connus mais il existe probablement un rôle des cytochromes, de l’inflammation, de la progression de la dysplasie vers le carcinome épidermoïde par p53, un rôle du stress oxydatif, une association locus 6q23-25 et cancer bronchique/ BPCO, un rôle des mécanismes de réparation de l’ADN, ainsi que de la méthylation de p16 dans les expectorations et de la méthylation de l’ADN dans le cancer bronchique [66, 67]. L’étude de Brenner a montré dans une analyse de 16 études que le risque relatif de cancer bronchique chez les patients atteints de BPCO était de 2,2 (CI = 1,66 – 2,97) [68]. Les antécédents de tuberculose sont associés avec un risque de cancer bronchique. Une étude cas-témoins coréenne a montré que le risque de cancer bronchique chez les hommes et les femmes avec des antécédents de tuberculose était différent selon le type histologique. Pour le carcinome épidermoïde, ce risque est de 3,21 [IC : 2,12 – 4,90] chez les hommes et 2,40 [1,30 – 4,42] chez les femmes. Pour l’adénocarcinome, le risque est de 2,69 [IC : 1,63 - 4,45] chez les hommes et 4,20 [IC : 2,75 – 6,39] chez les femmes. Pour le carcinome à petites cellules, le risque est de 1,52 [IC : 0,83 – 2,78] chez les hommes et 1,37 [0,61 – 3,06] chez les femmes [69].

    Antécédents familiaux de cancer bronchique
    Il existe un risque augmenté de cancer bronchique chez les individus ayant des antécédents de cancer bronchique familiaux. Ainsi, un locus de susceptibilité a été mis en évidence au niveau 6q23-25 [70]. L’étude de Schwartz a mis en évidence un risque relatif de 1,4 pour les parents de premier degré [71]. Dans une étude cas-témoins, Gorlova montre qu’il existe un risque augmenté de cancer bronchique chez les parents de patients non-fumeurs atteints de cancer bronchique, en particulier chez les patients de moins de 60 ans [72]. Le risque augmente de 25% pour tous les cancers et de 44 % pour les patients de moins de 60 ans. Dans l’étude japonaise de Nitadori, une histoire familiale de cancer bronchique augmente le risque, surtout chez les femmes (HR = 2,65 [IC: 1,40 – 5,01] chez les femmes et HR = 1,69 [IC: 1,03 – 2,78] chez les hommes), surtout chez les nonfumeurs par rapport aux fumeurs (HR = 2,48 [1,27 – 4,84] versus 1,73 [IC: 0,99 – 3,00]) et surtout pour les carcinomes épidermoïdes (HR = 2,79 [IC: 1,37 – 5,68]) [73]. Pour Wu, les risques de cancer bronchique sont plus augmentés chez les femmes de moins de 60 ans qui ont une histoire familiale de cancer bronchique (OR de 11,2 [IC: 2,2 – 56,9] versus 2.8 [IC: 0,7 – 10,9] pour les plus de 60 ans, p = 0,014) [74]. 

    HISTOLOGIE

    Dans la classification OMS de 1999, on distingue 2 types histologiques de cancer bronchique: le cancer non à petites cellules et le cancer à petites cellules [75, 76].

    Les carcinomes bronchiques non à petites cellules
    Les cancers non à petites cellules regroupent le carcinome épidermoïde, l’adénocarcinome le carcinome bronchiolo-alvéolaire et le carcinome à grandes cellules.

    Le carcinome épidermoïde représente 20 à 30% des cancers bronchiques en France, tout sexe confondu. Il est lié au tabagisme. Il est plutôt de localisation proximale et souvent diagnostiqué par biopsie bronchique. Il s’agit d’une tumeur grise blanchâtre, friable avec une prolifération de cellules carcinomateuses ressemblant aux cellules malpighiennes normales avec des ponts intercellulaires de kératine. La nécrose et l’hémorragie sont fréquentes.

    L’adénocarcinome représente 30 à 40% des cancers bronchiques en France. Il est de localisation périphérique. La méthode diagnostique la plus utilisée reste la ponction sous scanner. Il s’agit d’une tumeur épithéliale maligne à différenciation glandulaire. La nécrose et l’hémorragie sont fréquentes.

    Le carcinome bronchiolo-alvéolaire est représenté par une prolifération de cellules carcinomateuses le long des alvéoles sans invasion stromale, vasculaire ou pleurale, ni métastase ganglionnaire ou à distance.

    Le carcinome à grandes cellules représente 10 à 20% des cancers bronchiques. Il s’agit d’une tumeur épithéliale indifférenciée dépourvue de composante épidermoïde ou glandulaire. Les cellules sont de grande taille avec de la nécrose.

    Le carcinome à petites cellules
    Il représente 20% des cancers bronchiques en France et est formé de cellules de petite taille, en nappe, de forme ronde ou ovale, à index mitotique élevé. La nécrose est massive. Le cancer à petites cellules a diminué de 17,6% à 12,95% entre 1986 et 2002. Il est en augmentation chez les femmes (28% en 1973 et 50% en 2002) [77]. Il est lié au tabagisme. 

    Autres tumeurs
    Les tumeurs carcinoïdes représentent 1 à 2% des tumeurs bronchiques. Il s’agit d’une prolifération de cellules groupées en cordon. Il y a des formes typique et atypique. Les lésions pré-invasives regroupent les lésions de bas grade (métaplasies, dysplasies légères) et de haut grade (dysplasies modérée, sévère et carcinomes in situ). L’hyperplasie atypique alvéolaire est le précurseur des adénocarcinomes et des carcinomes bronchiolo-alvéolaires. L’hyperplasie neuroendocrine diffuse idiopathique est la lésion pré -invasive des carcinoïdes typique et atypique [76].

    DIAGNOSTIC

    Le diagnostic de cancer bronchique permet d’avoir un type histologique et un stade TNM. Ces éléments sont importants dans la prise en charge thérapeutique et la survie des cancers bronchiques. De plus, depuis quelques années, de nombreux progrès ont été réalisés dans ce domaine avec l’introduction de l’échoendoscopie et du PETscan. Environ 80% des patients ont un diagnostic à un stade avancé et donc de nombreux symptômes peuvent être en relation avec le cancer au moment du diagnostic [78, 79].

    Signes cliniques
    Les premiers signes en rapport avec le cancer bronchique sont respiratoires ou d’ordre général. Les principaux signes sont la toux, la dyspnée, les douleurs thoraciques et les hémoptysies. La toux est présente dans 45 à 75 % des cas de cancer bronchique et est secondaire à l’obstruction bronchique, à l’existence d’une pneumonie ou d’une pleurésie [80]. La dyspnée est présente chez un tiers à la moitié des patients, secondaire à une obstruction, une pleurésie, une lymphangite, une péricardite ou une embolie pulmonaire [80]. Les hémoptysies représentent 19 à 29% des cas [80]. Les douleurs thoraciques apparaissent dans 25 à 50% des cas, par atteinte pariétale ou pleurale [80].

    Les signes généraux comme l’anorexie, la perte de poids et la fatigue sont aussi très fréquents [81]. Parfois les patients sont asymptomatiques. Ainsi, dans 2 études, l’une suédoise et l’autre italienne, 7 % à 13 % des patients étaient asymptomatiques [82, 83]. Les signes d’atteinte loco-régionale sont nombreux comme l’atteinte du nerf récurrent, du nerf phrénique, le syndrome de Pancoast, le syndrome de Claude Bernard Horner, les atteintes de la plèvre et de la paroi thoracique, les épanchements pleuraux, les atteintes de l’œsophage, de la veine cave supérieure et du péricarde.

    L’atteinte métastatique est surtout localisée aux os (25 %), au foie, à la peau, au cerveau, aux méninges, aux adénopathies. Dans le carcinome non à petites cellules, 40 % à 50 % des cas ont des métastases au moment du diagnostic [80].

    D’autres signes peuvent révéler un cancer bronchique comme les syndromes paranéoplasiques, présents dans environ 10 % des cas [84, 85]. 

    Ces syndromes paranéoplasiques regroupent l’hyponatrémie, l’hypercalcémie, les douleurs articulaires avec périostite, les atteintes neurologiques (polynévrite…), les atteintes cutanées et la maladie thrombo-embolique.

    Les signes radiologiques Ils sont variables. Les localisations au poumon droit et au niveau des lobes supérieurs sont plus fréquentes [78]. Environ 40% des cancers bronchiques ont une forme centrale évoluant vers une atélectasie ou une obstruction des voies aériennes. Les formes périphériques sont des nodules, des masses ou des opacités [86].

    Le bilan d’extension comporte une radiographie thoracique, un scanner thoraco-abdomino-pelvien et un scanner ou une IRM cérébrale. Le PET est indiqué surtout dans les stades opérables (Figure 1, 2 et 3).

    Diagnostic
    Le diagnostic de cancer bronchique peut se faire par différentes méthodes comme la fibroscopie bronchique, l’analyse des expectorations, les biopsies transthoraciques, le scanner thoracique, abdominal et cérébral, le PETscan [87]. Ces techniques ont des sensibilité et spécificité différentes et donc des indications différentes.

    L’analyse cytologique des expectorations a une sensibilité de 66% et une spécificité de 99%, mais la sensibilité varie selon le site endoscopique de la tumeur. Cette technique est intéressante pour les tumeurs centrales ou en cas d’hémoptysies ou pour un patient fragile et/ou à risque. La sensibilité de la fibroscopie bronchique est de 88%. L’endoscopie peut avoir un intérêt pour déterminer macroscopiquement le type cellulaire et l’extension endobronchique (Figure 4) [88]. Les biopsies trans-thoraciques pour les lésions périphériques ont une sensibilité de 90% et augmente le taux de diagnostic [89, 90].

    Le PET a une sensibilité de 97% et une spécificité de 78% pour détecter une néoplasie bronchique. Le PETscan permet d’affiner la stadification mais également d’apprécier la réponse aux traitements et de mieux prédire le pronostic [91]. L’échoendoscopie permet un meilleur staging et donc une meilleure prise en charge. De nombreuses études ont montré que l’échoendoscopie était une technique sûre, rentable et avec peu de complications (Figure 5) [92].

    La médiastinoscopie et la thoracoscopie sont aussi des techniques de diagnostic [93].

    CLASSIFICATION TNM

    La classification TNM et le staging sont très importants dans le cancer non à petites cellules car ils guident l’attitude thérapeutique qui est très différente selon le stade. Cette classification a aussi un rôle pronostique. La classification actuelle repose sur le travail de l’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLSC) [94]. Cette nouvelle classification a changé la vision thérapeutique des cancers bronchiques.

    Classification TNM

    T: TUMEUR PRIMITIVE
    Tx: Tumeur prouvée par la présence de cellules malignes dans l’expectoration ou les sécrétions bronchopulmonaires sans que la lésion soit elle-même visible par imagerie ou bronchoscopie ou tumeur qui ne peut être évaluée.
    TIS: Carcinome in situ.
    T0: Pas de signe de tumeur primitive.
    T1: Tumeur < 3 cm dans sa plus grande dimension, entourée par le poumon ou la plèvre viscérale et sans signe endoscopique d’envahissement au-delà de la bronche lobaire.
    T1a = Tumeur ≤ 2 cm.
    T1b = Tumeur > 2 cm et ≤ 3 cm.
    T2: Tumeur avec l’un des caractères de taille ou d’ extension suivants: > 3 cm dans sa plus grande dimension, envahissement de la bronche principale à 2 cm ou plus de la carène, envahissement de la plèvre viscérale, association d’un trouble ventilatoire qui s’étend à la région hilaire sans intéresser le poumon entier.
    T2a = Tumeur > 3 cm et ≤ 5 cm.
    T2b = Tumeur > 5 cm et ≤ 7 cm.
    T3: Tumeur > 7 cm, avec extension directe aux structures adjacentes telles que la paroi thoracique, le diaphragme, le péricarde, la plèvre médiastinale, ou tumeur à moins de 2 cm de la carène en bronchoscopie mais sans envahissement de la carène, ou association à un trouble de ventilation du poumon entier. La paralysie diaphragmatique est un T3. Plusieurs nodules dans le même lobe est un T3.
    T4: Tumeur quelle que soit sa taille, qui envahit l’une des structures suivantes : médiastin, coeur, gros vaisseaux, trachée, oesophage, corps vertébral, carène, tumeur avec pleurésie ou péricardite maligne, ou nodule tumoral dans un autre lobe mais homolatéral à la tumeur.
    La paralysie récurrentielle gauche est un T4. Plusieurs nodules dans des lobes différents mais homolatéraux est un T4.

    N: ADENOPATHIES REGIONALES
    NX: Absence des conditions minimales requises pour classer les ganglions lymphatiques régionaux.
    N0: Pas de signe d’envahissement des ganglions régionaux.
    N1: Signes d’envahissement des ganglions péribronchiques et/ou hilaires homolatéraux y compris par une extension directe de la tumeur primitive.
    N2: Signes d’envahissement des ganglions lymphatiques médiastinaux homolatéraux ou souscarénaires.
    N3: Signes d’envahissement des ganglions lymphatiques médiastinaux hilaires controlatéraux et/ou des ganglions scaléniques ou sus-claviculaires.

    M : METASTASES A DISTANCE
    MX : Renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance.
    M0 : Pas de métastase.
    M1 : Présence de métastases.
    M1a = Nodules dans un lobe controlatéral à la tumeur primitive, nodule et épanchement pleuraux, épanchement péricardique.
    M1b = Autres sites métastatiques (cerveau, peau, foie, os, …).

    Classification en stades
    Stade 0: Carcinome in situ.
    Stade IA: T1a,bN0M0.
    Stade IB: T2aN0M0.
    Stade IIA: T1a,bN1M0, T2aN0M0 et T2bN1M0.
    Stade IIB: T2bN1M0 et T3N0M0.
    Stade IIIA: T3N1M0, T1-3N2M0 et T4N0-1M0.
    Stade IIIB: T1-4N0-3M0 et T4N2M0.
    Stade IV: T1-4N0-3M1a,b.

    PRONOSTIC

    Les facteurs de mauvais pronostic sont le stade TNM avancé (IV) (Figure 6), le statut OMS ou indice de Karnofsky ≥ 2, la perte de poids ≥ 10% et certains facteurs biologiques. Un taux bas d’hémoglobine, d’albumine, de protéines et taux élevé de plaquettes, de LDH et de calcium sont de mauvais pronostic [95, 96].

    D’autres facteurs pronostiques sont à prendre en compte comme les co-morbidités qui peuvent influencer la survie. L’étude d’Asmis a inclus 34% de patients de plus de 65 ans et montre que les patients âgés ont de moins bons OMS (p = 0,07), plus de carcinome épidermoïdes (34% versus 26%, p = 0,005), plus de co-morbidités (42% versus 26%, p < 0,0001). Les co-morbidités sont plus souvent associées avec le sexe masculin (p < 0,0001), un mauvais OMS (p = 0,03) et les histologies autres que l’adénocarcinome (p = 0,001).

    Les patients âgés ont plus de toxicités de grade 3 (digestives, intestinales, neurologiques) [97]. Tammemagi a également décrit le rôle des co-morbidités dans le pronostic du cancer bronchique. Dans une cohorte de 1 155 patients, il a montré, en modèle de Cox que l’âge élevé (p < 0,001), le sexe masculin (p = 0,007), la race noire (p = 0,002), le niveau socioéconomique bas (p < 0,001), les histologies non adénocarcinomes (p < 0,001), les co-morbidités associées (p = 0,06), un stade avancé (p = 0,009) et le fait de ne pas être traité (p = 0,04) étaient des facteurs de mauvais pronostic [98]. Une explication possible de l’impact des co-morbidités sur le pronostic est le fait que l’âge et les co-morbidités sont associés avec plus de toxicité et de moins hautes doses de chimiothérapie [99].

    Les observations d’une meilleure survie chez la femme datent de plusieurs décennies [100]. Le tabac en tant que facteur pronostique a été étudié dans la littérature depuis une dizaine d’année (Tableau 2). Une controverse existe avec des études positives, retrouvant le tabagisme comme facteur pronostique et d’autres négatives ne considérant pas le tabagisme comme un facteur pronostique.

    Nordquist, dans son étude comportant 123 nonfumeurs et 522 fumeurs atteints de cancer bronchique de type adénocarcinome, a analysé la survie en fonction du statut tabagique [101]. Cette étude montre qu’il y a plus de femmes chez les non-fumeurs (78%) par rapport aux hommes (54%) (p < 0,0001). Les non-fumeurs sont plus âgés. Il n’y a pas de différence pour le stade selon le statut tabagique.

    En Kaplan-Meier, les non-fumeurs ont une meilleure survie à 5 ans par rapport aux fumeurs avec 23% versus 16% (p = 0,004). Plusieurs explications sont avancées par l’auteur, comme le fait que les fumeurs ont plus de co-morbidités, que les non-fumeurs ont des anomalies génétiques différentes des fumeurs.

    Une autre étude rétrospective sur 730 patients atteints de carcinome non à petites cellules a été menée. Cette étude comportait 77% de fumeurs et 23% de non-fumeurs. La survie à 5 ans était de 61% pour les non-fumeurs et 56% pour les fumeurs tous stades confondus (p = 0,031). De plus en analysant la survie par stade TNM, le gain de survie en faveur des nonfumeurs ne se retrouvait seulement que pour les stades I (75% versus 62%, p = 0,02) alors qu’il n’existait plus pour les stades II (53% versus 46%, p = 0,09) et les stades III (41% versus 36%, p = 0,13). Enfin, la survie était diminuée chez les patients ayant un tabagisme supérieur à 20 paquets-années (survie à 5 ans de 61%, 63%, 48% et 35% pour un tabagisme de 0 à 5 paquets-années, de 5 à 19 paquets-années, de 20 à 40 paquets-années et de plus de 40 paquets-années respectivement) [102].

    Pour Toh, la survie à 5 ans est meilleure chez les non -fumeurs par rapport aux fumeurs (10,8 % versus 7,7 %, p = 0,0003). Dans cette étude, l’analyse par sexe mettait en évidence que les femmes avaient une meilleure survie que les hommes chez les non-fumeurs (17,6% versus 10%, HR = 1,297 [IC:
    1,040 – 1,619], p = 0,021) et chez les fumeurs (12,4 % versus 7,7 %). Pour l’histologie, les patients avec un adénocarcinome avaient une meilleure survie (p = 0,073) [103].

    Sadari, dans une étude sur 321 patients atteints de carcinome non à petites cellules de stade IA à IIIB et opérés, montre que les non-fumeurs ont une meilleure survie (67%) que les fumeurs actifs (42%) (p = 0,001) [104]. Dibble a analysé la survie chez 1 796 patients atteints de carcinome non à petites cellules extraits du registre du cancer de l’Utah entre 1993 et 1998. La survie à 5 ans pour les stades localisés est de 40.5 % pour les non-fumeurs et de 69,8 % pour les fumeurs et ex-fumeurs. Pour les stades avancés, elle est de 34,2 % pour les non-fumeurs et 22,6 % pour les fumeurs et ex-fumeurs. De plus, chez les nonfumeurs, la survie à 1, 2 et 3 ans est respectivement de 23,4 %, 11,9 % et 9,3 % et chez les fumeurs et exfumeurs de 18,6 %, 6,6 % et 3,2 % [105].

    Tsao a inclus 1 370 patients atteints d’un carcinome bronchique non à petites cellules. Dans cette étude, les non-fumeurs et les femmes ont une meilleure survie (p < 0,0001 et p = 0,002 respectivement) [106].

    Une autre étude a inclus 369 patients atteints d’un carcinome non à petites cellules de stade I et montre que la survie est corrélée à la quantité de tabagisme. La survie à 5 et 10 ans est de 86,6% et 83% pour un tabagisme inférieur à 30 paquets-années.

    La survie à 5 et 10 ans est de 58,4 % et 36,7 % pour un tabagisme supérieur à 30 paquets-années (p < 0,0001) [107].

    D’autres études ne retrouvent aucune différence de survie selon le statut tabagique comme celle menée par Subramanian. Cette étude a inclus 254 nonfumeurs atteints de carcinomes non à petites cellules comparés à 2 762 fumeurs. Les résultats montrent que 2/3 des patients avec un cancer bronchique qui sont non-fumeurs sont des femmes. Il n’y a pas de différence de survie entre les fumeurs et les nonfumeurs qui ont un cancer bronchique (la survie à 5 ans est de 27.2 % pour les non-fumeurs et 31,3 % pour les fumeurs, p = 0,73) [108].


    TRAITEMENT

    Le traitement du cancer bronchique est différent selon l’histologie et le stade TNM.

    Carcinomes bronchique non à petites cellules
    Les cancers non à petites cellules de stade I et II requièrent la chirurgie. Les stades I et II inopérables peuvent être traités par radiothérapie seule [109].

    Le bilan pré-opératoire doit comprendre un bilan fonctionnel respiratoire (exploration fonctionnelle respiratoire et scintigraphie de ventilation/ perfusion) et un bilan cardiologique (au minimum échographie cardiaque). Pour être opérable, une tumeur doit être résécable tant sur le plan carcinologique que fonctionnel.

    Les stades IIIA nécessitent une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante et une chirurgie. S’il existe un stade pN2, une radiothérapie médiastinale est indispensable [110].

    Les stades IIIB sont traités par radiothérapie thoracique et chimiothérapie concomitante [109, 111].

    Les stades IV sont traités par chimiothérapie et radiothérapie sur certains sites métastatiques [109, 110, 112-115]. Les stades IV et les atteintes pleurales bénéficient de chimiothérapie à base de sels de platine associés aux taxane, gemcitabine, vinorelbine, pemetrexed. De nouvelles thérapeutiques ciblées comme les inhibiteurs de l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) ou les anticorps anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ont fait la preuve de leur efficacité [116, 117].

    Les patients âgés peuvent bénéficier d’une association de carboplatine et paclitaxel ou de vinorelbine, de gemcitabine ou des thérapeutiques ciblées [118, 119].

    La chimiothérapie adjuvante est recommandée pour les stades IB de plus de 4 centimètres, les stades II et les stades IIIA [109, 116, 120-125]. Il existe un effet néfaste de la chimiothérapie pour les stades IA.

    En 2003, le IALT a montré un gain de 4% à 5 ans avec 4 cycles de cisplatine pour les stades I à III. Puis en 2004, le NCI du Canada à montré un gain de 15% à 5 ans avec 4 cycles de cisplatine-vinorelbine pour les stades IB à IIB. Il n’y avait aucun bénéfice pour les IB. De même, en 2004, le CALGB a montré un gain pour les IB avec carboplatine-taxol de 12% à 4 ans. En 2005, l’essai ANITA a montré un gain de 9% à 5 ans pour les stades IB à IIIA avec 4 cycles de cisplatine-vinorelbine et aucun bénéfice pour les IB [124]. La méta-analyse LACE a inclus des essais de chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine et a retrouvé un bénéfice de survie à 5 ans de 5,4 % (p = 0,005) [126].

    La chimiothérapie néo-adjuvante peut être utilisée afin de diminuer la taille tumorale et rendre une tumeur opérable [109].

    Carcinome bronchique à petites cellules
    Les stades localisés au thorax sont traités par association chimiothérapie et radiothérapie concomitante. La chimiothérapie recommandée est une association de cisplatine et etoposide. Le carboplatine peut être utilisé avec la même efficacité mais avec un meilleur profil de tolérance. L’irradiation prophylactique cérébrale a un impact significatif sur la survie [127].

    Les cancers métastatiques sont traités par chimiothérapie seule, par cisplatine et etoposide. Le carboplatine a un meilleur profil de toxicité. Les combinaisons de cisplatine avec d’autres chimiothérapies n’ont pas mis en évidence de meilleurs résultats. Les patients âgés, avec des facteurs de mauvais pronostic ou des co-morbidités doivent recevoir des adaptations de doses [127].

    Les rechutes sont traitées en fonction du site de récidive et du temps entre la réponse et la rechute. Peu de traitements sont efficaces dans cette situation [128].

    DEPISTAGE ET PREVENTION

    Compte tenu de l’incidence élevée du cancer bronchique et des possibilités thérapeutiques actuellement restreintes, le problème du dépistage du cancer bronchique se pose de façon préoccupante en particulier dans les populations fumeuses avec risque professionnel ajouté. Les multiples études effectuées à ce jour ont échoué. Toutes reposaient sur le principe d’un cliché systématique ou de scanner thoracique chez des populations à risque avec ou sans dépistage cytologique sur expectoration. Actuellement, un tel dépistage n’est pas justifié [129].


    CANCER BRONCHIQUE CHEZ LES BPCO

    La prévention du cancer bronchique repose essentiellement sur la prévention du tabagisme actif et passif et des risques professionnels spécifiques. De plus, une meilleure connaissance de la pollution atmosphérique est indispensable. Dans certaines entreprises où le risque ne peut être totalement contrôlé, une détection des sujets à risque (phénotypes à risque des cytochromes P450 par exemple) pourrait être envisagée. Enfin, la possibilité de prévention de la cancérogenèse bronchique par l’utilisation, par exemple, de dérivés de la vitamine A a été évoquée chez des patients à risque. Il n’existe aucune preuve d’efficacité à ce jour [129].

    La BPCO est une pathologie liée à la consommation tabagique et reste une pathologie que l’on peut prévenir. Dans la BPCO, il existe une diminution des débits respiratoires associée à une réponse inflammatoire anormale. La prévalence, la mortalité et la morbidité sont liées à la consommation tabagique. Dans la BPCO, le risque de cancer bronchique est augmenté de 4,5 fois chez les fumeurs actifs par rapport aux non-fumeurs.

    Chez 50-90 % des patients présentant un cancer bronchique, il existe une BPCO. Le carcinome épidermoïde est le type histologique le plus souvent associé à la BPCO chez les hommes européens. L’inflammation chronique joue un rôle important dans l’apparition du cancer bronchique. Il existe un lien direct entre cancer bronchique et diminution de la fonction respiratoire et de l’existence d’une BPCO.

    Il existe un mécanisme multi-étape entre les cellules épithéliales bronchiques normales puis l’hyperplasie et la dysplasie jusqu’à l’apparition d’un carcinome épidermoïde. Des mutations de la protéine p53 ont été identifiées, ainsi que des phénomènes inflammatoires.

    Il existe une augmentation d’expression de certains gènes associée à la consommation de tabac comme les cytochromes P450. Ces modifications au niveau des gènes entraînent des changements d’expression au niveau protéique. Ceci peut expliquer que le risque de cancer bronchique perdure même après arrêt du tabagisme.

    On note également un stress oxydatif et des réactions inflammatoires.

    On retrouve des altérations de l’ADN et des hyperméthylations entraînant une activation d’oncogènes et l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs. 

    CANCER BRONCHIQUE DU NON-FUMEUR

    Le cancer bronchique du non-fumeur est un problème important de santé publique. Les principales causes de cancer bronchique chez les non-fumeurs sont encore inconnues, mais le tabagisme passif, l’ exposition au radon, les expositions professionnelles et environnementales et certains virus peuvent être impliqués. Le cancer bronchique du non-fumeur a des spécificités épidémiologiques et cliniques, avec plus de femmes, plus d’adénocarcinome et plus d’ Asiatiques. Le cancer bronchique du non-fumeur a aussi des caractéristiques moléculaires comme les mutations EGFR, EML4-ALK, K-ras et p53 (Tableau 3).

    Enfin, les non-fumeurs atteints de cancer bronchique ont une meilleure réponse aux traitements et une meilleure survie que les fumeurs. Toutes ces différences épidémiologiques, cliniques et moléculaires suggèrent que le cancer bronchique des non-fumeurs et des fumeurs sont des pathologies distinctes.

    Nous devons mieux comprendre la biologie du cancer bronchique chez les non-fumeurs afin de développer des moyens thérapeutiques plus spécifiques et ainsi obtenir une meilleure évolution pour tous les patients atteints de cancer bronchique [130, 131].


    CONCLUSIONS

    Le cancer bronchique est un problème de santé publique car son incidence ne cesse de croître surtout chez les femmes et son pronostic est très péjoratif. Seule la chirurgie permet un traitement potentiellement curatif, mais la plupart des cancers bronchiques sont diagnostiqués à un stade avancé (IIIB et IV) et chez patients présentant des co-morbidités cardiaques et respiratoires (BPCO) ne permettant qu’un traitement palliatif. Depuis quelques décennies, de nombreux progrès thérapeutiques ont été réalisés, avec l’introduction de la radiothérapie par Cyberknife chez ces patients fragiles et avec le développement des thérapeutiques ciblées. 

    CONFLIT D’INTERÊTS

    Aucun.


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    FIGURES - TABLES

     

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    ARTICLE INFO

    DOI: 10.12699/jfvp.4.12.2013.4

    Conflict of Interest
    Non

    Date of manuscript receiving
    22/01/2013

    Date of publication after correction
    18/07/2013


    Article citation 
    Clément-Duchêne C.  Lung cancer. J Func Vent Pulm 2013;04(12):4-21.